Suomalaistutkimukset varmentavat CDDY-retrogeenin roolin selän välilevyjen varhaisessa rappeutumisessa
Helsingin yliopiston tutkimukset kolmella koirarodulla varmentavat CDDY-retrogeenin roolia selän välilevyjen varhaisessa rappeutumisessa. Tutkimuksissa selvitettiin myös röntgenkuvauksen käyttökelpoisuutta jalostuksessa, kun tavoitteena on vähentää välilevysairautta.
CDDY-retrogeeni aiheuttaa välilevyjen varhaisen rappeutumisen
Mäyräkoirahalvaus eli välilevytyrä on yleinen sairaus ranskanbulldoggeilla, mäyräkoirilla sekä useilla muilla koiraroduilla, joilla esiintyy yleisesti sairaudelle altistavaa CDDY-retrogeeniä. CDDY on koiran kromosomiin 12 kiinnittynyt ylimääräinen kasvutekijägeeni, jonka olemassaolo voidaan todeta dna-testillä.
Koiria, joilla on CDDY-retrogeeni, nimitetään kondrodystrofisiksi. Sana tulee ruston rappeumasta (kondro = rusto ja dystrofia = rappeuma). CDDY aiheuttaa selän välilevyjen varhaisen rappeutumisen siten, että jo yksivuotiaan koiran välilevyissä on merkkejä rappeutumisesta. Koiran varttuessa rappeutuminen jatkuu.
Myös muilla kuin kondrodystrofisilla koirilla tavataan välilevyrappeumaa, mutta paljon myöhäisemmällä iällä. Tämä rappeutuminen on normaali ikääntymiseen liittyvä ilmiö.
Välilevyjen rappeutumisen lisäksi CDDY aiheuttaa koiralle hieman normaalia lyhemmät raajat.
Miksi varhainen välilevyrappeuma on haitallista?
Selkänikamien välissä olevat normaalit välilevyt ovat joustavia, ja niiden ytimet ovat hyytelömäisiä. Joustavuus mahdollistaa nikamien hallitun taipumisen ja kiertymisen. Lisäksi välilevyt toimivat iskunvaimentimena, vastaanottaen selkärankaan kohdistuvaa kuormitusta ja jakaen sitä suuremmalle alueelle.
Välilevyn rappeutuessa sen iskunvaimennuskyky heikkenee, koska hyytelömäinen ydin kovettuu ja kalkkeutuu. Kovettunut ja kalkkeutunut välilevy ei pysty suojaamaan selkärankaa siihen vaikuttavilta voimilta.
Rappeutuneet välilevyt voivat pullistua selkäydinkanavaan ja niiden ulkokerros voi myös revetä, jolloin sisältö purkautuu selkäydinkanavaan. Pullistunut tai revennyt välilevymateriaali (tyrä) voi painaa selkäydintä, mikä aiheuttaa koiralle kipua ja halvausoireita. Pahimmassa tapauksessa tyrä voi johtaa pysyvään selkäydinvaurioon ja koiran eutanasiaan.
Välilevytyrää hoidetaan levolla, tulehduskipulääkkeillä ja fysioterapialla, mutta jos kivut jatkuvat tai toistuvat, on selkäydintä painava välilevymateriaali poistettava leikkauksessa. Ennuste on useimmiten hyvä, mutta toipuminen voi kestää pitkään.
Välilevytyrä on koiralle usein hankala sairaus. Kivun ja mahdollisten halvausoireiden lisäksi useita viikkoja kestävä liikunnan rajoittaminen ja häkkilepo ovat hyvin rajoittavia, aiheuttaen sekä psyykkistä että fyysistä hyvinvointihaittaa. Lisäksi välilevytyrille alttiilla koiralla voi elämänsä aikana olla useita tyriä eri nikamaväleissä.
Välilevykalkkeumia tutkitaan röntgenillä
Osa välilevykalkkeumista voidaan nähdä röntgenissä. Välilevysairautta yritetäänkin dna-testauksen lisäksi vähentää kalkkeumien röntgenseulonnan avulla, valitsemalla jalostukseen koiria, joilla kalkkeutuneita välilevyjä on mahdollisimman vähän.
Jalostuskoirien välilevyjen röntgenkuvaus on tällä hetkellä pakollinen eli mukana PEVISA-ohjelmassa mäyräkoirilla, ranskanbulldoggeilla ja welsh corgeilla. Koiran röntgenkuvaustulos näkyy Kennelliiton tietokannassa seuraavasti:
- IDD0 = ei muutoksia,
- IDD1 = lievä; 1–2 osittain tai kokonaan kalkkeutunutta välilevyä,
- IDD2 = keskivaikea; 3–4 osittain tai kokonaan kalkkeutunutta välilevyä, ja
- IDD3 = vaikea; 5 tai enemmän osittain tai kokonaan kalkkeutunutta välilevyä.
Onko CDDY-retrogeeni aina haitallinen? Tutkimus 21 mäyräkoiralla
Aiheuttaako CDDY aina kantajalleen kaikkien välilevyjen varhaisen rappeutumisen? Asiaa selvitettiin Helsingin yliopiston tutkimuksessa. Lisäksi tutkittiin, onko koirien välillä eroja siinä, kuinka laajasti välilevyt olivat rappeutuneet.
Tutkimuksessa verrattiin myös röntgen- ja magneettikuvaustuloksia tarkoituksena selvittää, kuinka vahva yhteys jalostuksessa käytettävillä selän röntgentuloksilla on välilevyjen todellisen tilan kanssa. Kaikki rappeutuminen ei näy röntgenissä, mutta magneettikuvauksessa terveet ja eriasteisesti rappeutuneet välilevyt pystytään erottelemaan tarkasti.
Tutkimuksessa oli mukana 21 mäyräkoiraa. Lähes kaikilla mäyräkoirilla on kaksi kopiota CDDY-retrogeenistä eli ne ovat saaneet retrogeenin sekä isältään että emältään.
Tutkimukseen etsittiin oireettomia mäyräkoiria, joilla itsellään ja/tai joiden vanhemmilla oli enintään kaksi kalkkeutunutta välilevyä. Tutkimuspopulaatioon yritettiin siis löytää koiria, joiden välilevyjen voitiin olettaa olevan terveet tai vain lievästi rappeutuneet. Näiden koirien joukosta odotettiin löytyvän myös yksilöitä, joilla ei ole CDDY-retrogeeniä ollenkaan tai on siitä vain yksi kopio.
Kaikilla koirilla rappeutuneita välilevyjä
Tutkimuksessa tarkasteltiin yhteensä 546 välilevyä. Röntgenkuvauksen perusteella näistä oli rappeutumattomia 88 % (479 kpl). Magneettikuvaustulosten perusteella rappeutumattomia oli 2 % (11 kpl). Rappeutuneita välilevyjä oli siis jokaisella koiralla.
Kunkin välilevyn tila luokiteltiin magneettikuvauksen perusteella seuraavasti:
- 1 = rappeutumaton,
- 2 = lievä,
- 3 = kohtainen ja
- 4 = vakava rappeuma.
Yksittäisten välilevyjen luokituksista laskettiin jokaiselle koiralle kokonaisrappeuman aste, joka kuvasi koiran kaikkien välilevyjen (26 kpl) tilaa. Pienin kokonaisrappeuman aste (26) saavutetaan, jos kaikki välilevyt ovat rappeutumattomia. Jos taas kaikki välilevyt ovat vaikkapa kohtalaisesti rappeutuneita, on aste 3 x 26 eli 78.
Välilevyjen rappeutuminen vaihteli tutkimuskoirilla selkärangan eri osien välillä. Voimakkainta rappeutuminen oli rintarangassa. Mäyräkoirien välilevytyrä sijaitseekin useimmiten juuri rinta- ja lannerangan välissä.
Rappeutumisessa havaittiin myös koirien välistä vaihtelua: magneettikuvista havaittu koirakohtainen kokonaisrappeuman aste vaihteli välillä 66-90 ja oli keskimäärin 81 eli kohtalaisen voimakas.
Röntgen antoi hyvän arvion selän tilasta
Röntgenkuvista havaittu kalkkeutuneiden välilevyjen lukumäärä oli yhteydessä magneettikuvissa nähtävään kokonaisrappeuman asteeseen. Mitä useampia kalkkeutuneita välilevyjä, sitä vakavammin rappeutunut koiran selkä oli myös magneettikuvien perusteella.
Kondrodystrofisen koiran mahdollinen puhdas tulos röntgenissä ei tarkoita, ettei koiralla olisi rappeutuneita välilevyjä. Rappeutuminen on kuitenkin vähäisempää kuin koiralla, jolla näkyy röntgenissä useita kalkkeutuneita välilevyjä.
Koiran CDDY-genotyyppi yhteydessä röntgentulokseen
Tutkimuskoirista suurimmalla osalla (18/21) oli kaksi kopiota retrogeenistä eli ne olivat homotsygootteja.
Kolmella koiralla oli retrogeenistä vain yksi kopio (heterotsygootti), ja näillä koirilla ei havaittu kalkkeutuneita välilevyjä röntgenissä. Magneettikuvauksessa rappeutuneita välilevyjä kuitenkin löytyi, mutta selän kokonaisrappeuman aste oli hieman pienempi (66-75) kuin homotsygooteilla koirilla (69-90). Ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä, koska toisessa ryhmässä oli vain kolme koiraa. Silti se kertoo alustavasti, että retrogeenin kopiomäärällä saattaa olla vaikutusta kalkkeutuneiden välilevyjen lukumäärään.
Tutkimus jatkui coton de tuléarilla ja ranskanbulldoggilla
Maaliskuussa julkaistussa tutkimuksessa asiaa selvitettiin coton de tuléarilla ja ranskanbulldoggilla. Tässä tutkimuksessa retrogeenin kopiomäärän vaikutusta oli mahdollista tutkia informatiivisemmasta aineistosta, koska mäyräkoirista poiketen varsinkin cotoneissa on paljon koiria, joilla ei ole retrogeeniä lainkaan. Tällaisia koiria kutsutaan ns. villityypin yksilöiksi.
Tässä tutkimuksessa retrogeeni löytyi cotoneilla hieman yli kolmanneksesta (35 %) ja ranskanbulldoggeilla 85 prosentista tutkittuja kromosomeja.
CDDY-retrogeeni on dominoiva
Coton- ja ranskanbulldoggiaineistot vahvistivat, että jo yksikin CDDY-kopio lisäsi riskiä kalkkeutuneisiin välilevyihin. Lisäksi kalkkeutuneiden välilevyjen lukumäärä lisääntyi CDDY-kopiomäärän lisääntyessä: kalkkeutuneita välilevyjä oli vähiten koirilla, joilla ei ollut retrogeeniä lainkaan ja eniten koirilla, joilla oli retrogeenistä kaksi kopiota. Nämä tulokset viittaavat siihen, että retrogeenin vaikutus on dominoiva, mutta dominanssi on epätäydellinen.
Toinen nimitys tällaiselle geenivaikutukselle on additiivinen eli lisäävä. Additiivinen geenivaikutus on tyypillinen monigeenisille ominaisuuksille: mitä useampi ominaisuutta lisäävä geenimuoto yksilöllä on, sitä enemmän sillä on ko. ominaisuutta.
CDDY:n epätäydellinen dominanssi röntgenissä näkyvien välilevykalkkeumien määrään on havaittu myös aiemmissa tutkimuksissa. Lisäksi vuonna 2019 ilmestyneessä yhdysvaltalaistutkimuksessa tutkittiin leikkausta vaatineita välilevytyriä ja havaittiin, että jo yksi CDDY-kopio lisää riskiä ja alentaa sairastumisikää.
CDDY ei yksin selitä kaikkia koirien ja rotujen välisiä eroja
Vaikka CDDY-retrogeeni on välilevyjen varhaisen rappeutumisen pääasiallisin aiheuttaja ja vaikka varhainen rappeutuminen on harvinaista, jos koiralla ei ole retrogeeniä, rappeuman syntyä ja laajuutta säätelevät myös muut, pienivaikutteisemmat geenit. Jotkut näistä saattavat altistaa laajemmalle rappeumalle, kun taas toiset saattavat suojata siltä. Myös ympäristötekijöillä voi olla vaikutusta.
Pienivaikutteiset geenit ja ympäristötekijät voivat olla syynä siihen, että jälkimmäisessä tutkimuksessa myös villityypin cotoneista runsaalla kymmenyksellä oli vähintään yksi röntgenissä näkyvä kalkkeutunut välilevy. Lisäksi monilla CDDY-homotsygooteilla cotoneilla ja ranskanbulldoggeilla ei havaittu kalkkeutuneita välilevyjä. Tämä johtunee siitä, että röntgenkuvauksen herkkyys havaita kaikki kalkkeutuneet välilevyt on alhainen. Vuonna 2019 julkaistun norjalaistutkimuksen mukaan röntgenillä voidaan havaita vain noin 70 % kalkkeutuneista välilevyistä.
Toinen ilmiö, josta voidaan päätellä, että välilevyjen rappeutumisasteeseen vaikuttaa muitakin tekijöitä kuin CDDY, ovat erot välilevytyrien esiintymisessä, koirien sairastumisiässä sekä hoitoennusteessa sellaisten rotujen välillä, joissa lähes kaikki koirat ovat CDDY-homotsygootteja. Esimerkiksi ranskanbulldoggit sairastuvat yleensä muita rotuja nuorempina; lisäksi sairaus on niillä vaikeampi ja siitä paraneminen vähemmän todennäköistä kuin mäyräkoirilla.
Ranskanbulldoggeilla yhdeksi sairauden vakavuutta lisääväksi tekijäksi on ehdotettu DVL2-geenimuunnosta, joka lyhentää koiran häntää ja aiheuttaa nikamaepämuodostumista johtuvan korkkiruuvihännän. Korkkiruuvihäntää aiheuttavat nikamaepämuodostumat voivat aiheuttaa kyttyrä- ja notkoselkäisyyttä sekä selkärangan käyryyttä eli skolioosia, jotka kuormittavat selkärankaa ja välilevyjä ja voivat johtaa neurologisiin oireisiin.
Kuinka edetä tutkimusrotujen jalostuksessa?
Cotoneilla CDDY-retrogeenin esiintyvyys on tutkimuksen mukaan sen verran alhainen, että sen vähentäminen kannasta onnistuu dna-testauksen avulla vähitellen.
Mäyräkoirilla ja ranskanbulldoggeilla ainoa tehokas keino vähentää retrogeenin esiintyvyyttä on lisätä rotuihin normaalikromosomia laajamittaisten risteytysten avulla. Samalla jalostuksessa kannattaa hyödyntää sekä dna-testausta että röntgenkuvausta. Jalostukseen pitäisi käyttää koiria, joilla kalkkeutuneita välilevyjä on mahdollisimman vähän. Dna-testaus kannattaa erityisesti koirilla, joilla ei havaita röntgenissä kalkkeumia. Näiden joukosta voi löytyä heterotsygootteja tai villityypin koiria, joita kannattaa käyttää jalostuksessa lisäämään normaalikromosomin osuutta rodussa, jos niiden muut merkittävät terveysominaisuudet ovat kunnossa.
Kun dominoiva sairausgeeni on päässyt rodussa yleiseksi, sen karsiminen on aikaavievää. Roturisteytyksissä ensimmäisenkin polven jälkeläiset ovat heterotsygootteja ja siten riskiryhmässä. Lisäksi välitön takaisinristeytys alkuperäiseen rotuun, mikä yleensä kuuluu rutiinisti roturisteytysohjelmiin, poistaa risteytyksen hyödyn heti seuraavassa sukupolvessa lähes kokonaan.
Huojentava tieto kuitenkin on retrogeenin epätäydellinen dominanssi, jonka vuoksi heterotsygoottien koirien sairastumisriski näyttää olevan hieman homotsygootteja pienempi.
Sinua voisi kiinnostaa myös päivittyvä kondrodystrofia-tietopankki Genetiikkaa eläinten terveydeksi -yhteisössä. Liity mukaan keskustelevaan yhteisöön!
Lähteet
Reunanen, Jokinen, Lilja-Maula, ym. 2025. Allelic frequency of 12-FGF4RG and the association between the genotype with number of calcified intervertebral discs visible on radiographs in Coton de Tuléar and French Bulldog breeds. BMC Vet Res 21, 140. https://doi.org/10.1186/s12917-025-04573-7.
Reunanen, Jokinen, Hytönen, ym. 2023. Evaluation of intervertebral disc degeneration in young adult asymptomatic Dachshunds with magnetic resonance imaging and radiography. Acta Vet Scand 65, 42. https://doi.org/10.1186/s13028-023-00702-0.
Stigen, Ciasca & Kolbjørnsen 2019. Calcification of extruded intervertebral discs in dachshunds: a radiographic, computed tomographic and histopathological study of 25 cases. Acta Vet Scand 61, 13. https://doi.org/10.1186/s13028-019-0448-2.
