Koirien ”bulldoggimutaatio” DVL2 aiheuttaa myös riskin kitalakihalkioon

Kitalakihalkio on yksi koirien yleisimmistä synnynnäisistä rakennepoikkeavuuksista. Nyt tuore tutkimus on löytänyt merkittävän yhteyden halkioriskin ja jo ennestään tutun geenimuunnoksen väliltä – saman muunnoksen, joka saa aikaan korkkiruuvihännän ja lyhentää myös kalloa.

Artikkelikuva: Валентин Симеонов Pixabaystä

Mikä kitalakihalkio on?

Suuontelon erottaa nenäontelosta suulaki eli kitalaki. Kitalaki koostuu kahdesta osasta:

• primaarisesta kitalaesta, johon kuuluvat ylähuuli ja etuhampaiden luu, sekä
• sekundaarisesta kitalaesta, joka muodostuu kovasta ja pehmeästä kitalaesta.

Suurin osa kitalaesta on kovaa kitalakea, joka muodostuu luukudoksesta ja sen peittämästä limakalvosta. Kova kitalaki on liikkumaton.

Pehmeä kitalaki (lakipurje eli kitapurje) on kovan kitalaen takana. Se on liikkuva ja nieltäessä sulkee yhteyden nenänieluun, estäen näin ruuan ja juoman kulkeutumisen nenäonteloon.

Sikiönkehityksen aikana tapahtuneen häiriön vuoksi kitalaki ei sulkeudu normaalisti, jolloin tuloksena on kitalakihalkio: suuontelon ja nenänielun välille jäävä epänormaali yhteys. Halkio voi olla lievä (pelkkään pehmeään kitalakeen rajoittuva) tai laaja (sekä kovan että pehmeän kitalaen kattava).

Sekundaarisen kitalaen tulee olla sulkeutunut, jotta koira voi niellä ravintoa ja pentu imeä maitoa. Halkiopennuilla havaitaankin imemisvaikeuksia, aspiraatiokeuhkokuumetta ja hengitysvaikeuksia. Aspiraatiokeuhkokuume on keuhkokudoksen tulehdus, jonka aiheuttaa vieraan aineen, kuten ruoan, nesteen tai mahalaukun sisällön, joutuminen keuhkoihin.

Kitalakihalkion aiheuttamat vaivat voivat pahimmillaan johtaa kuolemaan. Hoito vaatii sekä lääkinnällisiä että kirurgisia toimenpiteitä.

Kitalakihalkion syntyyn voivat vaikuttaa sekä geneettiset että ympäristötekijät, kuten esimerkiksi ravitsemus.

Erityisesti brakykefaaliset eli lyhytkalloiset rodut, kuten ranskanbulldoggi, englanninbulldoggi, mopsi ja bostoninterrieri, ovat yliedustettuina halkiotapauksissa, mutta tarkka geneettinen mekanismi on tähän asti ollut epäselvä.

Aiemmat tutkimukset viittasivat useisiin geeneihin

Ennen nyt julkaistua suomalais-amerikkalaista tutkimusta tietoa kitalakihalkion genetiikasta oli kertynyt lähinnä yksittäisistä roduista. Laajempaa, useita rotuja kattavaa geneettistä riskitekijää ei ollut aiemmin tunnistettu.

Novascotiannoutajilla on tunnistettu kaksi erillistä mutaatiota:

• DLX6-geenin LINE-1-insertio, joka aiheuttaa kitalakihalkion lisäksi alaleuan poikkeavuuksia, sekä
• ADAMTS20-geenin mutaatio, joka liittyy huuli- ja kitalakihalkioon sekä anatomiseen poikkeavuuteen, jossa varpaiden väliin jää kudosta, minkä vuoksi ne kasvavat yhteen.

Laaja tutkimusaineisto mahdollisti löydön

Tutkijat Wisdom Panelista ja Helsingin yliopistosta lähestyivät kysymystä poikkeuksellisen laajan aineiston avulla. He yhdistivät koirien kaupallisista testeistä kertyneen DNA-aineiston yli miljoonan koiran eläinlääkärikäyntirekistereihin Yhdysvalloissa. Tästä aineistosta tunnistettiin 266 koiraa, joilla oli diagnosoitu kitalakihalkio, ja näitä koiria verrattiin 506 terveeseen verrokkikoiraan.

Tyypillisesti koiratutkimuksissa aineistot ovat huomattavasti pienempiä ja rotukirjoa ajatellen yksipuolisempia.

Mikä geeni, mikä muunnos?

Koko genomin assosiaatiotutkimus (GWAS) osoitti selkeän signaalin kromosomin 5 alueella (Kuva 1).

Tarkempi analyysi paljasti, että vahvin yhteys löytyi DVL2-geenin muunnoksesta c.2044delC.

Tämä muunnos ei ollut tutkijoille tuntematon. Se on jo aiemmin yhdistetty koirilla ns. Robinow-tyyppiseen oireyhtymään, joka ilmenee lyhytkalloisuutena, pyöreänä “kupolikallona”, leveään asettuneina silminä sekä häntänikamien epämuodostumien aiheuttamana korkkiruuvihäntänä.

Muunnos on ranskanbulldoggeilla, englanninbulldoggeilla ja bostoninterriereillä fiksoitunut eli se esiintyy homotsygoottisessa muodossa käytännössä kaikilla  näiden rotujen yksilöillä.

Ihmisillä DVL2-geenin muunnokset aiheuttavat Robinowin oireyhtymän, johon voi liittyä myös kitalakihalkio. DVL2-geenin muunnokset aiheuttavat ihmisillä myös ei-syndroomisia kitalakihalkioita eli sellaisia, jotka eivät liity mihinkään oireyhtymään.

Amstaffi vahvisti löydön

Koska ranskanbulldoggi oli yliedustettuna halkiotapauksissa, ja DVL2-muunnos on rodussa fiksoituneena, pelkästään tämän rodun aineistolla tehty analyysi ei tuottanut merkittäviä tuloksia. Tämä siksi, että halkiokoirien ja verrokkien välillä ei ole geneettistä eroa; kaikilla on sama DVL2-muunnos.

Tämän vuoksi tutkijat tekivät lisäanalyysin erikseen sekarotuisilla koirilla sekä amerikanstaffordshirenterrierillä eli amstaffilla. Amstaffilla esiintyy DVL2-muunnosta, mutta paljon myös normaalia versiota geenistä. Tulos oli selkeä: 27 halkiotapauksesta 19 oli homotsygootteja DVL2-muunnoksen suhteen, kun taas 15 verrokkikoirasta yksikään ei ollut homotsygootti. Tilastollinen merkitsevyys oli erittäin vahva.

Halkioriski on rodunomaisen ulkomuodon seuraus

Tutkimus osoittaa, että DVL2 c.2044delC -muunnos nostaa halkioriskiä merkittävästi. Kyse on niin sanotusta pleiotropiasta: yksi ja sama muunnos vaikuttaa useaan eri ominaisuuteen samanaikaisesti.

Käytännön johtopäätös on huomionarvoinen: rodut, joiden toivottuina rotuominaisuuksina ovat korkkiruuvihäntä, lyhyt kallo ja leveään sijoittuneet silmät – ja joissa DVL2-muunnos on fiksoitunut, ovat alttiita kitalakihalkiolle. Halkioriski ei näissä roduissa ole irrallinen terveysongelma, vaan kietoutuu erottamattomasti samaan geenimuunnokseen, joka tuottaa rodun tyypillisen ulkomuodon.

Löydös lisää merkittävästi ymmärrystämme siitä, miksi lyhytkalloiset ja korkkiruuvihäntäiset rodut ovat erityisen alttiita synnynnäisille rakennepoikkeavuuksille ja korostaa entisestään tarvetta tarkastella näiden rotujen tavoiteltavaa ulkonäköä kokonaisuutena, terveyden näkökulmasta.

Mukaan yhteisöön?

Kiinnostaako sinua terveyspainotteinen genetiikka ja jalostus? Liity mukaan keskustelevaan yhteisöön! Klikkaamalla kuvaa pääset lukemaan lisää.

Lähteet

Donner J, Hytönen M, Freyer J, Lohi H, Foran RC, Forman OP. Association of the Disheveled 2 (DVL2) Gene c.2044delC Variant with Increased Risk of Canine Cleft Palate. Anim Genet. 2026 Jun;57(3):e70101. doi: 10.1002/age.70101

Honkala 2022. Suuontelo, suun limakalvot ja kieli. www.terveyskirjasto.fi. Lääkärikirja Duodecim. Kustannus Oy Duodecim 1.11.2022

Kemppainen ja Putro 2012. Synnynnäisen kitalakihalkion kirurginen hoito koiralla – tapausselostus. Suomen Eläinlääkärilehti 118:1